I bisfosfonati
Sono oggi fra i farmaci più usati contro l’osteoporosi. Come gli estrogeni e i SERM, agiscono sull’osso riducendo il riassorbimento e determinando una stabilizzazione o
anche un modesto aumento dei livelli di massa ossea. Numerosi studi hanno dimostrato che i bisfosfonati sono in grado di ridurre significativamente il rischio di fratture vertebrali, femorali e periferiche. A differenza di estrogeni e SERM, riservati alle donne in menopausa, possono essere usati anche nelle forme di osteoporosi maschile e osteoporosi secondaria a malattie croniche o legata all’uso continuativo di corticosteroidi. La terapia va iniziata sulla base di una diagnosi di osteoporosi e va assunta a lungo, in genere senza interruzioni.
In generale, a parte le avvertenze di cui si dirà più sotto, i bisfosfonati sono farmaci molto sicuri, ormai sperimentati da molti anni e usati da milioni di persone in tutto il mondo.
I principali bisfosfonati oggi in uso sono:
– alendronato (per bocca: 10 mg al giorno o 70 mg una volta alla settimana). L’alendronato da 70 mg (pillola settimanale) è in vendita anche in una formulazione che comprende, in aggiunta al farmaco, anche 2800 U.I. (70 mcg) di vitamina D.
– risedronato (per bocca, 5 mg al giorno o 35 mg una volta alla settimana; di recente è entrata in commercio la formulazione da 75 mg, da assumere per due giorni consecutivi una volta al mese)
– ibandronato (per bocca, 150 mg una volta al mese)
– clodronato (generalmente 100 mg per iniezione intramuscolare, 1 volta ogni 7-15 giorni; la formulazione orale è poco utilizzata)
– ibandronato (per infusione endovenosa, 3 mg 1 volta ogni 3 mesi)
– zoledronato (per infusione endovenosa, 5 mg 1 volta ogni 12 mesi)
– pamidronato (usato solo in ospedale, per via endovenosa, in casi particolari di osteoporosi e nell’ osteogenesi imperfetta)
L’ibandronato e lo zoledronato per infusione endovenosa sono prescrivibili e somministrabili solo in ospedale, solo per donne in menopausa con osteoporosi ad alto rischio di frattura, nei casi in cui non è possibile assicurare la continuità delle cure con scadenze più brevi e con formulazioni da prendere per bocca.
Infine, sebbene in Italia sia registrato solo per l’Osteogenesi imperfetta e il morbo di Paget osseo, in caso di difficoltà con gli altri bisfosfonati si può usare, come alternativa, il neridronato (per iniezione intramuscolare, 25 mg una volta al mese).
Modalità di assunzione
I bisfosfonati assunti per bocca si assorbono con difficoltà nell’intestino. Per questo vanno presi preferibilmente al mattino a stomaco vuoto, meglio se con acqua oligominerale (in particolare, l’acqua deve essere povera di calcio, perché le acque calcaree riducono l’assorbimento intestinale di questi farmaci). Dato che i bisfosfonati sono irritanti per la mucosa della bocca e dell’esofago, devono essere rapidamente deglutiti con un intero bicchiere d’acqua, e dopo l’assunzione non ci si deve sdraiare per evitare un eventuale reflusso nell’esofago. Per facilitare l’assorbimento non si devono assumere cibi o altri farmaci per almeno mezz’ora (meglio un’ora) dopo averli presi.Controindicazioni
I bisfosfonati per via orale sono controindicati nel caso di patologie esofagee (esofagite, stenosi, acalasia); di impossibilità di stare a busto eretto per più di 30 minuti; ipocalcemia. Non devono essere assunti in gravidanza o allattamento: l’uso nelle donne in età fertile è quindi condizionato a un’efficace contraccezione.
Devono essere assunti con opportune precauzioni nel caso di patologie gastroesofagee (reflusso gastro-esofageo, disfagia, gastrite, duodenite, ulcera gastrica o duodenale) o se la clearance della creatinina è minore di 35 ml/min.
Effetti indesiderati e reazioni avverse
Fra gli effetti indesiderati sono stati segnalati: esofagite, erosioni e ulcere esofagee; ulcere gastriche e duodenali; dolore addominale; disturbi della digestione o della deglutizione; gonfiore addominale; dolori muscolo-osteo-articolari; stitichezza o diarrea; flatulenza; cefalee. I fenomeni allergici (eruzioni cutanee, eritema, orticaria, edema di labbra, lingua, faringe) sono rari.
Una rara complicanza dell’uso dei bisfosfonati, potenzialmente grave, è la cosiddetta osteonecrosi della mandibola.
I fattori di rischio sembrano essere la durata dell’assunzione di bisfosfonati, operazioni chirurgiche odontoiatriche (estrazioni dentarie, impianti), malattie dentali o periodontali, protesi non adatte, tumori, fumo, uso cronico di corticosteroidi, cattiva igiene orale.
Come regola, è bene essere prudenti e occorre valutare la situazione con il medico curante e il dentista.
La prevenzione, da attuare in particolare con un’accurata igiene orale quotidiana, è la misura più importante e deve essere raccomandata a tutti i pazienti in cura con bisfosfonati.
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Il ranelato di stronzio
Lo stronzio è un elemento che ha caratteristiche chimiche simili al calcio: viene assorbito dall’intestino in modo simile al calcio e in parte va a depositarsi sull’osso.
Tuttavia il ranelato di stronzio non deve essere considerato un semplice sostituto del calcio, ma un vero e proprio farmaco. Agisce in parte bloccando la fase di distruzione dell’osso e in parte stimolando la fase di formazione, riequilibrando i due processi a favore della formazione.
Gli studi clinici hanno evidenziato un recupero di massa ossea e una riduzione del rischio di fratture vertebrali e di femore.
Il ranelato di stronzio si prende per bocca una volta al giorno (sono bustine di granutato da sciogliere in acqua), lontano dai pasti. Si consiglia di prenderlo alla sera prima di andare a letto (purché almeno due ore dopo cena).
Le indicazioni del farmaco sono state recentemente (giugno 2012) ampliate dall’Agenzia Europea del Farmaco (EMA), con l’estensione anche agli uomini (adulti). Pertanto esso è prescrivibile in Italia per ridurre il rischio di fratture:
a) nelle donne affette da osteoporosi postmenopausale (in questo caso è prescrivibile con nota 79 – vedi alla pagina Norme)
b) negli uomini con osteoporosi (in questo caso il farmaco non è – al momento – prescrivibile con nota 79 e il suo costo resta quindi a carico del paziente)
Controindicazioni
Il farmaco è controindicato nel caso di ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti; in soggetti con trombosi (tromboembolia) venosa attuale o pregressa, inclusa trombosi venosa profonda e embolia polmonare; in soggetti temporaneamente o permanentemente immobilizzati a letto (p.es. a seguito di intevento chirurgico); in presenza di insufficienza renale grave.
Effetti indesiderati e reazioni avverse
Effetti indesiderati relativamente comuni sono cefalea, nausea, diarrea.
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Il paratormone (teriparatide e ormone paratiroideo)
L’ormone paratiroideo (o paratormone, spesso abbreviato PTH) è l’ormone normalmente secreto dalle ghiandole paratiroidi in risposta a uno stato di ipocalcemia (concentrazione troppo bassa di calcio nel sangue). È il più potente stimolatore del riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, e permette una rapida mobilizzazione di calcio dallo scheletro, riportando rapidamente la calcemia a livelli normali (effetto ipercalcemizzante). Ovviamente, un eccesso di secrezione di PTH per qualunque causa (iperparatiroidismo) porta a un eccesso di riassorbimento osseo e a una perdita di massa ossea.
Da alcuni anni, la ricerca scientifica ha dimostrato che nel nostro organismo, in condizioni normali, a ogni stimolazione del riassorbimento osseo, corrisponde una risposta di “neodeposizione” di osso da parte degli osteoblasti, e per questo motivo il paratormone – dopo lunghi studi – è stato introdotto nella terapia dell’osteoporosi. Si è infatti visto che, usato una volta al giorno per periodi limitati, esso può ottenere un risultato che gli altri farmaci anti-osteoporosi non sono in grado di dare: un recupero di massa ossea attraverso lo stimolo alla neoformazione. Ovviamente, a causa dei suoi possibili effetti “a doppio taglio”, è un farmaco da usare con cautela, solo da parte di specialisti esperti, con regolari controlli del metabolismo osseo.
Oggi in Italia è commercializzato in due formulazioni: il “frammento attivo” della molecola del paratormone (chiamato “teriparatide” e commercializzato con il nome di Forsteo®) e la molecola intera (“ormone paratiroideo”, commercializzato con il nome di Preotact®) (vedi Nota 1). In entrambi i casi, si usa per iniezione sottocutanea, una volta al giorno, con una speciale penna-siringa, a cicli di 6 mesi (ripetibili al massimo per 4 volte, cioè 24 mesi). A causa della delicatezza del suo uso, è prescrivile solo da parte di Centri specialistici autorizzati dalle varie Regioni o Province autonome, su piano terapeutico.
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Gli estrogeni
Sono i classici farmaci usati – in genere associati o alternati ciclicamente ai progestinici – nella terapia ormonale sostitutiva post-menopausale, e ovviamente sono utilizzabili solo nell’osteoporosi femminile. Agiscono sull’osso riducendo il riassorbimento e determinando una stabilizzazione dei livelli di massa ossea, o anche un piccolo aumento, specie a livello vertebrale. Questo riduce significativamente il rischio di frattura, in particolare delle vertebre. In genere la terapia viene iniziata subito dopo l’entrata in menopausa e deve essere continuata per almeno qualche anno. I suoi effetti continuano per tutta la sua durata. La terapia sostitutiva ormonale aiuta a entrare più dolcemente in menopausa, riducendo alcuni dei disturbi più fastidiosi. Gli estrogeni proteggono non solo l’osso, ma anche riducono anche i tumori intestinali. Invece, determinano un certo aumento del rischio di tumori dell’endometrio (la mucosa interna dell’utero) e soprattutto della mammella, rischio che viene tenuto sotto controllo da opportuni esami periodici in grado di scoprire eventuali tumori in fase precoce e curabile (Pap-test e mammografia).
Gli estrogeni usati per la terapia sostitutiva post-menopausale sono prescrivili a carico del S.S.N.
La somministrazione è per via orale o transdermica (cerotti o gel), e la terapia deve essere seguita dal medico con opportuni controlli periodici.
Recentemente, le terapie ormonali sostitutive molto prolungate (ben oltre i 5 anni) sono state poste sotto accusa perché i rischi potrebbero superare i benefici. Durata e modalità della terapia sostitutiva vanno personalizzate in base alle specifiche necessità della singola paziente.
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I SERM
Sono una nuova classe di farmaci, la cui sigla sta per “modulatori selettivi dei recettori per gli estrogeni”. Si tratta di farmaci che agiscono come gli estrogeni, ma solo a certi livelli. Per esempio, nel caso del raloxifene, il primo di questa categoria ad essere utilizzato nella terapia dell’osteoporosi, l’azione si esplica a livello dell’osso, ma non di utero e mammella.
I SERM devono essere usati solo da donne in menopausa, non in età fertile.
Il raloxifene inibisce il riassorbimento osseo. In uno studio su oltre 7000 donne dai 31 agli 80 anni, in menopausa da almeno 2 anni e affette da osteoporosi secondo i criteri OMS, che ricevevano supplementi di calcio e di vitamina D, i risultati a 36 mesi sono stati significativamente migliori con il raloxifene che con il placebo sia nel ridurre il numero di nuove fratture vertebrali, sia nell’aumentare la densità ossea. A differenza di un altro SERM, il tamoxifene, usato nella prevenzione delle recidive di carcinoma mammario, il raloxifene non agisce sulla mucosa uterina.
Controindicazioni all’uso sono: storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi venosa retinica; malattie epatiche; sanguinamenti vaginali di natura non chiarita; tumori maligni della mammella o dell’utero. L’assunzione di raloxifene è sconsigliata durante terapia ormonale sostitutiva o altre assunzioni di estrogeni; in persone immobilizzate a letto o in carrozzina; in concomitanza con terapie anti-colesterolo a base di colestiramina.
Come tutti i farmaci, il raloxifene può avere degli effetti indesiderati. Sono stati segnalati: eventi tromboembolici venosi profondi (trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi venosa retinica) e tromboflebite venosa superficiale; aumentata frequenza di vampate di calore, con comparsa in genere entro i primi 6 mesi di trattamento; crampi alle gambe o edemi periferici (mani, piedi, gambe).
Da aprile 2011 è entrato in commercio in Italia un nuovo SERM, il bazedoxifene.
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Il denosumab
Si tratta di un nuovo farmaco “biologico” contro l’osteoporosi, disponibile anche in Italia dal 2011, e commercializzato con il nome Prolia®. È stato approvato per il trattamento dell’osteoporosi in donne post-menopausali ad aumentato rischio di fratture e negli uomini in terapia ormonale per cancro della prostata con aumentato rischio di fratture). Si deve usare in aggiunta a un adeguato supplemento di calcio e vitamina D.
È prescrivibile in “classe A” solo sulla base di un “piano terapeutico” preparato e registrato via internet da parte di un centro specialistico ospedaliero o da un medico specialista. Solo in presenza di questo “piano terapeutico” il medico di famiglia può preparare la normale ricetta per ritirare il farmaco in farmacia (con il pagamento del ticket). In assenza di “piano terapeutico” il farmaco può essere prescritto, ma il suo costo resta a carico del paziente. Il denosumab è venduto in “siringa preriempita” e deve essere iniettato una volta ogni 6 mesi. Nelle donne con osteoporosi postmenopausale esso riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e di femore (solo quelle vertebrali negli uomini con cancro della prostata).
Come tutti i farmaci, il denosumab può provocare reazioni avverse anche gravi, tra cui stitichezza, dolore agli arti, sciatica, infezioni urinarie, respiratorie e cutanee (cellulite), cataratta. In casi molto rari, è stata segnalata anche con il denosumab (come con i bisfosfonati) l’osteonecrosi della mascella/mandibola (vedi sopra). Si raccomanda quindi una visita odontoiatrica con appropriata profilassi dentale prima di iniziare la cura; si devono evitare, se possibile, procedure odontoiatriche invasive durante la cura; e si deve mantenere sempre una buona igiene orale.
Come agisce il denosumab
Il denosumab è un “anticorpo monoclonale” umano (della classe IgG2), che agisce sul principale sistema di attivazione degli osteoclasti, il sistema “RANK/RANKL/osteoprotegerina”. In questo sistema, RANK è il recettore, che si trova sulla membrana degli osteoclasti, e RANKL è il ligando naturale, prodotto dagli osteoblasti, che – legandosi al RANK – attiva questo recettore, e così facendo stimola gli osteoclasti a riassorbire osso. L’osteoprotegerina è un “falso recettore” naturale (=prodotto dal nostro organismo) che regola l’azione del RANKL e “protegge” l’osso: essa infatti, legandosi al RANKL gli impedisce di legarsi al RANK e quindi di attivare gli osteoclasti. Il denosumab (prodotto “artificiale”) agisce in modo simile all’osteoprotegerina. In quanto “anticorpo”, il denosumab si lega al RANKL, e gli impedisce di attivare il RANK. Ciò riduce l’attivazione degli osteoclasti, e quindi riduce il riassorbimento osseo, sia a livello corticale che trabecolare. (Per capire questo discorso piuttosto complesso può essere utile leggere con pazienza l’articolo “Come le cellule comunicano fra loro” su Notizie LIOS n. 36 )
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La calcitonina
La calcitonina è stata uno dei primi farmaci disponibili per trattare l’osteoporosi. È stata molto usata negli anni ‘980, ma oggi è usata molto raramente.
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La vitamina D e i suoi derivati attivi
Come abbiamo detto nel capitolo specifico, la vitamina D non è in genere considerata un “farmaco” perché, in condizioni normali, è normalmente prodotta nel nostro organismo. Tuttavia è spesso prescritta e usata come “supplemento” per le persone che, come molti anziani, possono produrne meno del necessario e quindi essere a rischio di carenza. Normalmente si consigliano supplementi di 400-600 U.I. di vitamina D nativa (colecalciferolo) al giorno, dose che spesso è abbinata agli integratori di sali di calcio.
I derivati attivi della vitamina D (25-OH vitamina D o calcifediolo; 1,25(OH)2 vitamina D o calcitriolo; 1-alfa-OH vitamina D o alfacalcidolo) sono equivalenti ai “metaboliti attivi” della vitamina D prodotti nell’organismo, e sono quindi particolarmente efficaci per migliorare l’assorbimento del calcio nell’intestino nelle condizioni di carenza di vitamina D.
In particolare negli anziani, in cui la sintesi o l’attivazione della vitamina D possono essere ridotte, e le carenze sono più frequenti, sono in genere preferibili alla vitamina D nativa. Si tratta di farmaci molto potenti, che devono sempre essere prescritti dal medico, e usati nella dose corretta. Prendere dosi troppo elevate, o per troppo tempo, può essere dannoso. Nella terapia a lungo termine sono necessari regolari controlli su sangue e urine per evitare il rischio di ipercalcemia e ipercalciuria, e può essere richiesto un aggiustamento dei dosaggi.
Come abbiamo già detto nella pagina dedicata alla vitamina D, è possibile valutare le nostre “riserve” disponibili misurando il livello di 25-OH vitamina D nel sangue. Se tale livello è inferiore ai 30 ng/ml è indicato un supplemento di vitamina D.
Luca Serra 